大鼠光遺傳

『壹』 小鼠和大鼠在生物學中的主要應用價值有哪些

做實驗

原因：第一：老鼠中的小白鼠的基因序列和人類的差不多，它的全基因組和人類的相似度極高，很多人類難以治癒的疾病可以在小白鼠身上找到相似性狀，從而加以實驗發現治病基因。

第二：實驗專用白鼠的生物學意義較大，培育出的小鼠幾乎完全沒有個體差異(生理上)。生理上沒有個體差異是否意味著氣質上沒有差異尚不明了，不過選擇純系實驗白鼠主要還是為了盡可能的減少先天的個體差異。

第三：數量充足，許多實驗需要統計學分析，這就要求一定的數量，大白鼠和小白鼠，特別是小白鼠，在人工繁殖條件下，能滿足這一要求。還有動物等級，小白鼠好歹也是哺乳動物，除了體形小，與其它哺乳動物的進化水平相比並不差。體形小反而成為人工繁殖喂養的有利條件。

第四：其實很多實驗用猩猩等與人更近似的動物做最好，但使用猩猩太昂貴了。許多實驗，比如認知類的，實驗結束後時需要將動物殺死，來檢查其內部變化的。這樣，大量的實驗肯定就不能用比較「貴重」的猩猩了。

第五：由於這種大型的哺乳動物受到動物保護協會的保護。那麼多不「人道」的實驗也就受到限制了。即使用的是小白鼠，動協的人仍然有抗議呢。

第六：一些實驗用不著那些大型的，復雜的動物來做。

『貳』 當我們在睡覺的時候，腦子還會保持思考嗎

睡眠是我們日常生活的必需品，佔了將近1/3的時間。有句玩笑話，睡覺是一門藝術，睡不好是你白白糟蹋，睡得好說不定還能夢到元素周期表。雖然睡覺時我們身體基本不動，但並不代表大腦也在休息，相反，大腦活動的復雜性和協調性超乎想像！

艾伯塔大學神經系統科學家們發現了一種在深度睡眠中有效幫助記憶的機制：大腦的核重聚體（nucleus reuniens，RE）可有效協調大腦中與記憶有關的兩個腦結構——內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）和海馬體（hippocampus，HPC），換句話說，睡眠期間的大腦活動可能有助於記憶的持久性。

該研究第一作者Hauer補充道，RE可能對睡眠依賴的記憶鞏固有顯著的影響，因此，如果你為了考試而努力學習，緊接著去睡覺，你可能得感謝RE把這些知識變成了更永久的記憶。

『叄』 吡非尼酮的注意事項

(1)在本品的臨床試驗中發現本品可以改善輕到中度特異性肺纖維化患者的肺功能指標，但是尚未發現本品可以逆轉肺纖維化，故重度特異性肺纖維化患者應用本品可能無法受益。
(2)本品可能導致嚴重的光敏反應，長期暴露在光線下，有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明。應使用防曬霜，盡量避免暴露接觸紫外線，如出現皮疹，瘙癢，及時聯系醫生。
(3)盡量避免合並使用其他葯物，如四環素抗生素類葯物（多西環素）等，因其可增加光敏反應的機率。
(4)應用本品會發生嗜睡.頭暈等相關情況，因此使用本葯的患者不要駕車或者從事危險的機械操作。
(5)由於肝功能的損害可引起ALT,AST等的升高和黃疸，服用本品期間要進行定期的肝功能檢查
(6)由於膠囊配方中有乳糖成分，建議糖尿病患者服用前咨詢醫生。
(7)動物試驗表明本品能透過血腦屏障，建議發作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發作性睡眠）服葯前咨詢醫生。
(8)吸煙可減低本品療效。
(9)服葯期間請勿服用葡萄柚汁，可干擾吡非尼酮的療效。

『肆』 光遺傳學的應用

光遺傳學研究使用的新技術可以推廣到所有類型的神經細胞，比如大腦的嗅覺，視覺，觸覺，聽覺細胞等。光遺傳學開辟了一個新的讓人激動的研究領域，可以挑選出一種類型的細胞然後發現其功能。
光遺傳技術--21世紀神經科學領域最引人注目的革新！
光遺傳學（optogenetics）是近幾年正在迅速發展的一項整合了光學、軟體控制、基因操作技術、電生理等多學科交叉的生物工程技術。其主要原理是首先採用基因操作技術將光感基因（如ChR2，eBR，NaHR3.0，Arch或OptoXR等）轉入到神經系統中特定類型的細胞中進行特殊離子通道或GPCR的表達。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產生選擇性，從而造成細胞膜兩邊的膜電位發生變化，達到對細胞選擇性地興奮或者抑制的目的。
光遺傳技術具有獨特的高時空解析度和細胞類型特異性兩大特點，克服了傳統手段控制細胞或有機體活動的許多缺點，能對神經元進行非侵入式的精準定位刺激操作而徹底改變了神經科學領域的研究狀況，為神經科學提供了革命性的研究手段。光遺傳技術在將來還有可能發展出一系列中樞神經系統疾病的新療法。
光遺傳學技術的應用在2010年後得到飛速的發展，應用研究領域涵蓋多個經典實驗動物種系（果蠅、線蟲、小鼠、大鼠、絨猴以及食蟹猴等），並涉及神經科學研究的多個方面，包括神經環路基礎研究、學習記憶研究、成癮性研究、運動障礙、睡眠障礙、帕金森症模型、抑鬱症和焦慮症動物模型等應用。

『伍』 徐林的研究方向

主要從事神經可塑性和神經環路功能及學習記憶機理研究，涉及創傷後應激障礙、老年痴呆、毒品成癮及抑鬱症等疾病機理和動物模型的基礎和應用研究。研究技術方法主要涉及行為葯理學，離體腦片patch-clamp全細胞記錄、麻醉動物和清醒動物場電位記錄、多通道神經信號記錄以及光遺傳學。團隊特色主要在於充分利用雲南省豐富多樣的生物資源優勢，圍繞各種神經精神疾病動物模型進行疾病機理、新葯篩選和葯效學研究，逐漸形成具有技術特色和資源優勢相結合的、基礎與應用研究並重的學科團隊。
具有代表性的研究進展：
1. 記憶與突觸可塑性：發現新穎探索學習逆轉海馬突觸效能長時程增強(LTP)(Nature, 1998)。光-電刺激恐懼記憶的建立和提取，可級量化地反映在海馬LTP/LTD上(Hippocampus, 2005)。單氨類5-HT和dopamine調控恐懼記憶的持續性（PNAS 2008；Hippocampus 2009）。首次發現了輸入通路間相互作用導致的突觸可塑性（input time dependent plasticity, ITDP）(PLos ONE, 2008)。
2. 應激與突觸可塑性：發現應激易化海馬突觸效能長時程降低(LTD) (Nature, 1997)，其效應依賴於糖皮質激素受體介導的翻譯和轉錄(PNAS, 1998)。應激增強幼年，但損傷成年和中老年動物的記憶能力(J Endocinol, 2003)。海馬神經細胞辣椒素受體具有很好的抗應激效果，可能是一個很好的抗應激、治療焦慮和抑鬱症的新葯物靶點(Biol Psychiat, 2008)。
3.成癮與突觸可塑性：單獨嗎啡注射導致LTP，但嗎啡注射和應激共同作用導致LTD；同時嗎啡和應激共同作用導致強烈的、不消退的毒品尋求行為(J Neurosci, 2004)；長期慢性嗎啡注射還可通過損傷腺苷轉運體的轉運功能，導致突觸間隙內腺苷含量升高而損傷LTP，並且導致正常記憶功能受損(J Neurosci, 2010)；抑鬱症和毒品成癮可能存在著共同的神經通路 (Physiol Behav, 2011)。
4. 創建新型的動物模型：建立了Morris水迷宮的延緩逃避任務用於研究嗎啡介導的強迫性毒品尋求行為；利用靈長類近親樹鼩，建立了一次性被捕獲學習記憶模型；慢性社會競爭失敗病因學抑鬱症模型。利用大鼠建立了睡眠剝奪、持續黑暗病因學抑鬱症模型。
主要從事神經可塑性和神經環路功能及學習記憶機理研究，涉及創傷後應激障礙、老年痴呆、毒品成癮及抑鬱症等疾病機理和動物模型的基礎和應用研究。研究技術方法主要涉及行為葯理學，離體腦片patch-clamp全細胞記錄、麻醉動物和清醒動物場電位記錄、多通道神經信號記錄以及光遺傳學。團隊特色主要在於充分利用雲南省豐富多樣的生物資源優勢，圍繞各種神經精神疾病動物模型進行疾病機理、新葯篩選和葯效學研究，逐漸形成具有技術特色和資源優勢相結合的、基礎與應用研究並重的學科團隊。

『陸』 大腦內分泌與犯罪有什麼關聯

人的內分泌系統的狀態決定著人的情緒和慾望，如男性激素分泌過量可以導致性慾、攻擊和好鬥性行為發生，女性荷爾蒙激素的變化可以造成急燥易怒，精神緊張，神經質以及使犯罪的可能性顯著增加。

『柒』 大腦連上AI，我們就可以「不死不滅」嗎

2016年7月，太空探索技術公司（SpaceX）以及特斯拉汽車公司（Tesla）的創辦者伊隆·馬斯克（Elon Musk）又創辦了一家新的高科技企業——神經聯結公司（Neuralink），開發可植入的腦機介面，不過這一消息直到2017年3月才為公眾所知。

真要對每個腦神經元都建立起“微觀層面的電極-神經元介面”，不僅要考慮到腦中龐大的神經元數量（800億以上），還要考慮當前的技術極限——僅能在腦內安置幾百個電極，每個電極一次最多同時測量大約五百個神經元。這樣算下來，要想同時測量800億個神經元是不可能的。所以，能同時記錄的神經元數（馬斯克稱之為“帶寬”）就成了全腦介面的瓶頸。

Neuralink計劃遇到的第二個困難是如何把電極植入腦內。目前所有無創記錄腦活動的技術，要麼空間解析度方面很差，遠遠達不到記錄單個神經元活動的層次，要麼時間解析度極差，不能實時記錄變化迅速的腦活動（圖2）。不用說單神經元記錄，即使是少量神經元記錄，目前的技術都需要帶有創傷性的開顱手術，而這只有當病人面臨生命危險時才可能接受。但是Neuralink的長遠目標是人機融合，這就要求健康人也接受開顱手術。如此一來，安全問題就成了一大障礙。另外，顱內植入手術價格昂貴，而且只有技術高超的神經外科專家才能做，故而難於普及。按照馬斯克的設想，這種技術應該和激光矯正近視眼一樣方便才行。

腦活動記錄主要技術的時間解析度和空間解析度。

即使克服了上述兩大瓶頸，Neuralink也還面臨著其他嚴重阻礙：腦機之間的交流應該是無線的；植入物需要具有良好的生物相容性，不引起排異反應，而且能在腦內環境長期使用；如何在有限的顱內空間安置大量電極；如何實時處理海量數據並由此獲取有用信息。

按照馬斯克創辦公司的一貫策略，Neuralink的近期目標定位於開發醫用可植入的腦機介面，既可以在當前取得實際應用，又能為長期目標做技術准備和籌措資金。

這類裝置可以應用在癲癇患者，癲癇發作前給出預警，提醒病人及時服葯。或者幫助四肢癱瘓的病人利用腦信號控制機器手或計算機屏幕游標。Neuralink計劃在2023年左右將這樣的設備推向市場。

馬斯克的時間表

2020年底前

把腦機介面植入人腦，首先用在四肢癱瘓的病人身上。

8-10年內

有可能把腦機介面設備植入正常人腦中，雖然這在"很大程度上取決於監管部門的批准時間，以及我們的設備在殘疾人身上的工作情況"。

10年內

希望能在健康人之間實現“傳心”（telepathy），即都植有腦機介面的兩個人可以用腦信號直接溝通。

25年內

有望開發出全腦介面，即一個人所有的神經元都將能和人工智慧的載體聯結在一起，並把人工智慧當做自己腦力活動的擴展。另外，擁有全腦介面的健康人的腦可構成了彼此可以直接交流的巨腦，這樣的巨腦會產生出怎樣的新現象，我們現在還無法想像。

已有成就

馬斯克和Neuralink在2019年8月初發表的論文中，介紹了他們迄今為止所取得的三大主要成就：[1]

1 柔性的多"絲"電極陣列

這種絲非常細而柔軟，寬度大概只有4-6μm，內含金電極覆以多聚體絕緣層，每個電極都在絲外伸出一小片以接收信號，這些小片沿絲排列成一串。與目前腦機介面通常所用的電極相比，這種電極非常柔軟，能隨腦的微小活動而活動，因此對腦造成的損傷較小。同時，與目前一般所用的多電極陣列中的電極數相比，多"絲"電極陣列的電極數提高了一個數量級，每個陣列的96股絲中多達3072個電極。

（a）大腦連上AI，我們可以“不死不滅”？

（b）電極“絲”。每個絲中包括32根電極。（a）電極絲外觀，電極伸出絲外的小片排成一列，小片中心距離為50 μm。（b）放大後的電極絲。[1]

2 植入電極的手術機器人

電極絲既細又柔軟，而且數量眾多，需要在短時間內准確植入腦內，要靠手工植入顯然是不可能的。馬斯克的團隊開發了一種像是把顯微鏡和縫紉機結合在一起的神經外科手術機器人。該機器人具有自動植入模式，每分鍾最多可以植入6根絲（192個電極）。每股絲都能以微米級的精度單獨植入腦中，並得以避開表面血管，瞄準特定的腦區。

雖然整個植入過程可以自動進行，但外科醫生依然保留了完全的控制權，如果需要，可以在每次植入皮層之前對電極絲的位置進行手動微調。利用該系統，團隊在19次手術中取得了87.1±12.6％（平均值±s.d.）的植入成功率。

3 可植入腦機介面的晶元

Neuralink的第三項成就是開發出一種可植入腦機介面的晶元。電極陣列被封裝在一個小型的可植入設備中，其中有一塊低功耗的定製晶元，可對3072個電極上記錄到的信號進行放大和數字化。整個3072個通道封裝後只佔用不到（23×18.5×2）mm3的體積。一根USB-C電纜就能傳送所有通道同時記錄到的數據。

馬斯克團隊已把這套系統安裝到大鼠腦中，讀取3072個電極的信息，這比目前在人腦中埋置的腦機介面至少要高出一個數量級。後來他們又將類似系統應用到猴子上，實現了猴腦控制計算機。

長期植入大鼠體內的腦機介面裝置。[1]

下一個目標

目前已開發成功的原型機傳輸腦信號時，只能使用安置在動物頭上的USB介面，相當不便。因此，下一步目標就是實現無線傳輸。

Neuralink把擬議中的無線感測器稱為“N1感測器”。他們打算植入4個N1感測器，其中3個在運動區，1個在體感區，這樣不僅能用腦信號控制外設備，而且還能接受感覺反饋，實現腦與外部設備之間的雙向通信。感測器將與安裝在耳後的外部設備實現無線連接，可通過手機應用程序進行控制。

公司認為這樣能夠較快地幫助人類解決一系列醫療問題，並希望在2020年底之前在5名癱瘓患者身上進行測試，觀察該技術能否幫助患者用大腦移動滑鼠游標並打字。新冠疫情當前，公司向美國食品與葯物管理局（FDA, U.S. Food and Drug Administration）申請的許可能否獲批尚不得而知。

目前在安置這套系統時，外科醫生必須在頭骨上鑽洞才能植入線頭，會給病人帶來不適。公司希望將來能使用激光束在頭骨上打出一系列微小的孔洞，並能像目前的激光治療近視手術那樣自動、無痛和便捷。

擬議中植入人體的無線腦機介面示意圖。[2]

科學界的質疑

盡管Neuralink的已有成就令人印象深刻，但許多科學家對其提出的終極目標深表懷疑。2019年7月，播客《裁決》（Verdict）上發表的一篇文章[5]對馬斯克的宏願提出質疑。文中，人工智慧和機器人學名譽教授夏基（Noel Sharkey）認為，馬斯克為了跟上人工智慧的步伐而對腦橫加干涉是可笑的，沒有任何研究或證據能支持馬斯克所謂的“人工智慧將崛起並殺死我們”的觀點，AI只是一種工具，決定如何使用它的是人。

新南威爾士大學人工智慧和數據教授托比·沃爾什（Toby Walsh）認為，人類需要與人工智慧融合來獲得拯救的觀點值得懷疑，我們無法跟計算機比速度和記憶力，但我們擁有的情商和社交能力、創造力和適應能力，就是人類能夠一直領先於機器的地方。他還表示，馬斯克以不能按時實現承諾而聞名，針對健康人的神經聯結或許要等到幾十年以後。

2020年5月13日，Facebook人工智慧部門負責人、卡耐基梅隆大學計算機科學家佩森蒂（Jerome Pesenti）發布推文，批評馬斯克在人工智慧方面不知所雲，並認為現在還根本不存在人工通用智能這樣的事物，人工智慧的發展離人類的智能還差得很遠。

顯然，對馬斯克人機融合的思想，人們的看法還存在很大的分歧。究竟孰是孰非，還有待檢驗。

就SpaceX和Tesla的情況來看，馬斯克在創辦公司時把近期目標和長遠目標結合起來的做法是有啟發性和有希望的。

在筆者看來，Neuralink的近期目標也有望為殘疾人帶來福音，盡管在時間表上未必能如馬斯克所設想的那樣樂觀。但其遠期目標從原則上和實際可行性上來說都頗成問題，非常可能成為空中樓閣。

SpaceX和Tesla的遠期目標雖然宏大，但基本上是純粹工程技術性的，都有堅實的理論基礎作為後盾。相比之下，Neuralink的遠期目標是“建立全腦介面和腦機融合”——而我們對人腦的認識還非常膚淺，至今都還沒有任何有關腦功能機制的理論框架，可預見的未來也難以發現。因此，Neuralink的遠期目標並非是純粹的工程技術問題，也牽涉到科學問題。而科學上的關鍵問題往往難以完全憑借大量的人力、物力投入就能按計劃實現，有時也要靠機遇和運氣，靠天才的靈光一閃。

Neuralink遠期目標的問題究竟在哪裡？

首先，腦中有860億個神經元，要想同時測量如此巨量神經元的活動，目前看來還沒有實現的可能。

退而求其次，Neuralink 團隊把長遠目標定為同時記錄一百萬個神經元（筆者不知道這個數字是怎麼估計出來的，就其抽樣比例來說，相當於稱如果對8萬個人作調查，就掌握了全世界人的情況，這個預設令人懷疑。）雖然“史蒂文森定律”表明，迄今為止我們能夠同時記錄的神經元數量似乎每過7.4年就會翻一倍。[4]但這是一條經驗定律，是否能永遠靈驗大成問題，即使一直保持這個速度，也要到本世紀末才能達到一百萬的數目，到 2225 年才能記錄大腦中每一個神經元。不過，任何按指數規律增長的過程，到了某個時候必然因其他因素的制約而顯著放緩，甚至變平坦。

此外，由於顱內容積有限，即使是用比電極絲更細的電極，要在顱內植入860億根電極也是不可能的。當然全腦介面的支持者也可以爭辯說，將來也可能發展出完全不同的新型電極，例如利用2011年左右發展起來的神經塵（neural st）技術，神經塵是一種一百微米大小的硅感測器，可以撒進大腦皮層，利用附近軟腦膜上方一個三毫米大小的設備通過超聲波與神經塵進行溝通。但是神經塵本身已經和大的神經元體積相當，所以要在腦中撒進等量的神經塵依舊不大可能。也有人提出可以採用光遺傳學或者使用碳納米管之類的新方法，但到目前為止都還只是一些設想。

即使實現了同時記錄所有神經元的電活動，如何處理這樣超海量的數據也是個大問題，並且光記錄神經元的電信號也未必能反映腦的全貌。因為腦本質上是一種電-化學機器，除了電活動之外，像神經遞質、神經調質之類的化學物質在腦活動中也極其重要，而全腦介面完全沒有考慮這些因素。另一個被忽略的因素是，腦中比神經元數更多的神經膠質細胞的作用尚不明確。關於這些問題以及所謂的“心智上傳”和“數字永生”都只是一種迷思，筆者在和卡爾·施拉根霍夫博士的討論中對此已有詳細的分析[6]，此處不再贅述。

全腦介面的支持者爭辯說：“未來總會有一些過去的人難以相信的普適技術出現……人總是低估人類的群體力量。”此話雖有一定道理，但我們不能把可能性絕對化成必然性。盡管人的群體智慧無與倫比，技術的發展也常常出乎一般人的預料，但是這並不等於說無論什麼樣的設想一定都能實現，特別是在有限的時間內實現。

筆者觀察到一個有趣的現象，那就是在關於揭開腦的奧秘方面，神經科學家往往非常謹慎，而技術專家則往往心雄萬夫、氣沖鬥牛。這可能是技術專家對腦不夠了解的緣故，“無知者無畏”。其實，馬斯克本人也說過：“沒有對技術的充分理解，我認為很難做出正確的決策。”[4]他也承認自己是團隊中對神經科學了解最少的人，那麼由他來對整個項目作出決策是否正確呢？

在Neuralink創辦之初，知名科技博客Wait But Why的博主厄本（Tim Urban）受馬斯克的邀請，到該公司做過長時間的訪問，並與其創始團隊的大部分人進行了深入交談。據此經歷，厄本撰寫了一篇長文。[4]

他在博文中說道：“AI 會自行運行，因為與人的對話太慢了。通信的速度越快，你與 AI 的結合度就越高——通信的速度越慢，結合度就越低。我們與 AI 的結合越差——AI 越獨立——它背叛我們的可能性就越高。如果 AI 完全獨立，並且擁有遠遠高於我們的智能，你如何保證它們的最優化功能不會與人類的利益相背？……如果我們實現了與 AI 緊密共生，AI 就不會獨立出來——它會成為你，並且與你大腦皮層的關系會類似於大腦皮層和邊緣系統的關系。”“為了最小化來自 AI 的生存威脅，他（馬斯克）的策略本質上是讓 AI 力量變得‘民有、民治、民享’。”

以上也許總結了馬斯克創辦Neuralink的核心思想，不過在筆者看來，這些話本身並不成立。首先，人工智慧並不是一個主體，它並沒有主觀性或自我觀，既沒有意識，更沒有意志。而這些到目前為止，這些特質都還只是腦所獨有。然而，腦為什麼會具有這些特質，科學家現在還毫無所知，更談不上讓人造物具備這些特質。所以在可預見的未來，人工智慧只能是一種工具，其為善或為惡都只取決於使用它的人。筆者同意一些人工智慧專家的觀點，根本不應該發展有自我意識的人工智慧，何況根本還談不上存在發展的可能性。

退一萬步講，即使人工智慧有了自我和意志，馬斯克開的葯方也解決不了問題。他一廂情願地認為，只要人和人工智慧融合起來，人工智慧再強大也是人的一部分，受到人的控制。實際上，如果兩者聯合，一強一弱，極有可能是強者佔主導地位。馬斯克既然擔心人工智慧超過人類，那麼兩者融合的結果未必不能是人工智慧成為聯合體的靈魂，人則成了傀儡，成了人工智慧的工具。其他沒有和人工智慧融合的人，則淪為這種聯合體的奴隸或寵物，這種命運與成為人的奴隸並沒有多大區別。至於馬斯克說到，只要讓所有人都和人工智慧融合就可以就可以避免這種危險，也純粹是痴人說夢。同一時間實現所有人的人工智慧融合是不可能的。考慮到一開始時植入全腦介面必定價格昂貴，必定是少數像馬斯克這樣的富人才能負擔，這樣催生出的優勢集團將有能力統治芸芸眾生，這種前景和馬斯克所恐懼的人工智慧專制同樣可怕。

筆者認為，在可預見的將來並不存在馬斯克所描述的危險，他開的葯方對一般人也不解決任何問題。至於在這個問題上，馬斯克究竟是拯救人類的先知，還是又一個危言聳聽的煉金術士，請讀者自己判斷吧！