遺傳毒性指導原則

㈠ 探究它的上一步合成原料是否也有基因毒性

1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的企在新研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝

㈡ 基因毒性的化合物一般具有哪些結構基團

1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療葯物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療葯物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用葯的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市葯品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給葯廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制葯巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該企業為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的葯企在新葯研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的葯理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料葯中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲葯物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數葯品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性葯物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝

㈢ 如何建立API中基因毒性，金屬雜質和殘留溶劑的標准

如何建立API中基因毒性，金屬雜質和殘留溶劑的標准
1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療葯物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療葯物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用葯的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市葯品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給葯廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制葯巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該企業為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的葯企在新葯研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的葯理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料葯中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲葯物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數葯品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性葯物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝

㈣ 醯氯作為基因毒雜質警示結構 水解後還要研究嗎

1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的企在新研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝

㈤ 遺傳毒性與致突變作用的關系是怎樣的

後者屬於前者造成的影響之一。具體關系只能啰嗦點兒才能說清楚了...

首先遺傳毒性指的是化合物能夠作用於細胞的遺傳物質，影響其完整性。比如說具有放射性的化學品會作用於DNA。

所以基本上任何能作用於DNA的物質都屬於有遺傳毒性的物質。比如芳香胺一類的化學品可以通過其親核性與DNA形成穩固的共價鍵，從而妨礙復制，而且有些情況下即便沒有穩固的共價鍵也能妨礙遺傳信息復制。

而遺傳毒性通過影響生物的遺傳信息造成的三大影響就是致癌作用、致突變作用及致畸作用。其中致突變作用指DNA異常導致蛋白質合成異常，致癌作用指導致細胞增殖失控，致畸作用指導致母體孕期內胚胎畸形。

㈥ 由於分子結構組成的不同，因而其毒性大小，葯性強弱和殘

何建立API基毒性金屬雜質殘留溶劑標准
1基毒性雜質
基毒性雜質（或遺傳毒性雜質Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA產基突變或體內誘變具致癌能或者傾向潛基毒性雜質（Potential Genotoxic Impurity PGI）結構看類似基毒性雜質警示性未經實驗證明黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均見基毒性雜質許化療葯物具定基毒性良反應由化療葯物細胞基毒性所致順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等
2何著重研究基毒性雜質
基毒性物質特點低濃度即造體遺傳物質損傷進導致基突變並能促使腫瘤發其毒性較強用葯安全性產強烈威脅近越越現已市葯品發現痕量基毒性雜質殘留發范圍醫療事故FDA強行召案例給葯廠造巨經濟損失例某知名際制葯巨歐洲市場推HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept mesylate)2007 7月EMA暫停歐洲所市場其產品發現甲基磺酸乙酯超標甲基磺酸乙酯種經典基毒性雜質該企業付巨代價先內部調查殘留超標原儀器設備清洗乙醇未完全清除殘留與甲基磺酸反應形甲基磺酸乙酯要求解決污染問題要求做毒性研究更評估患者風險同達25000 名患者暴露於已知遺傳毒性直解決所問題 EMA才恢復歐洲市場授權
近各規機構ICH、FDA、EMA等都基毒性雜質更明確要求越越葯企新葯研發程著重關注基毒性雜質控制檢測
3哪些化合物基毒性雜質
雜質結構種於絕數雜質言往往沒充毒性或致癌研究數據難其進行歸類缺乏安全性數據支持情況些規指導原則採用警示結構作區普通雜質基毒性雜質標志於含警示結構雜質應進行（Q）SAR預測體內外遺傳毒性致癌性研究或者雜質水平控制毒理關注閾（TTC）
目前般致癌物兩類：類遺傳毒性致癌物通化鍵合直接破壞遺傳物質產致癌性 數化致癌物具遺傳毒性； 第二類非遺傳毒性致癌物 通與發化鍵合作用 產直接破壞 通遺傳物質外間接機制引起致癌作用（ 促進細胞度增殖等）
文獻警示結構匯總於（見原文PDF）關於基雜質警示結具體詳細信息另外參考歐盟發布警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 種致癌物質列表結構式CAS 號作用部位TTC 值等系列信息應注意 含警示結構並意味著該雜質定具遺傳毒性 確認遺傳毒性物質定產致癌作用雜質理化性質其結構特點（相質量、親水性、稱性 / 空間位阻、反應性及物代謝速率等）其毒性產抑制或調節作用警示結構重要性於提示能存遺傳毒性致癌性 進步雜質安全性評價控制策略選擇指明向
4基毒性雜質規要求及限度
初ICH相繼推原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2）些指導原則提及於能夠產強葯理性或毒性潛雜質即使其含量低於0.1%仍建議進行結構鑒定研究修訂版進步明確要關注原料葯潛遺傳毒性雜質及於毒性非強雜質能需要制定更低限度其並未明確闡述遺傳毒性雜質研究控制問題未提具體研究原則、控制策略限度要求
EMA（歐洲葯物評審組織）推《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入接受風險攝入量即毒性物質限量或稱毒理關注門檻（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念設置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相於每攝入1.5 μg基毒性雜質認於數葯品說接受風險（致癌風險於十萬）按照閾值根據預期每攝入量計算性葯物接受雜質水平需要指TTC風險管理工具採用概率假基毒性雜質並且我毒性太解每攝

㈦ 化學新葯的毒理研究是用原料葯么

1基毒性雜質
基毒性雜質（或遺傳毒性雜質Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA產基突變或體內誘變具致癌能或者傾向潛基毒性雜質（Potential Genotoxic Impurity PGI）結構看類似基毒性雜質警示性未經實驗證明黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均見基毒性雜質許化療葯物具定基毒性良反應由化療葯物細胞基毒性所致順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等
2何著重研究基毒性雜質
基毒性物質特點低濃度即造體遺傳物質損傷進導致基突變並能促使腫瘤發其毒性較強用葯安全性產強烈威脅近越越現已市葯品發現痕量基毒性雜質殘留發范圍醫療事故FDA強行召案例給葯廠造巨經濟損失例某知名際制葯巨歐洲市場推HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept mesylate)2007 7月EMA暫停歐洲所市場其產品發現甲基磺酸乙酯超標甲基磺酸乙酯種經典基毒性雜質該企業付巨代價先內部調查殘留超標原儀器設備清洗乙醇未完全清除殘留與甲基磺酸反應形甲基磺酸乙酯要求解決污染問題要求做毒性研究更評估患者風險同達25000 名患者暴露於已知遺傳毒性直解決所問題 EMA才恢復歐洲市場授權
近各規機構ICH、FDA、EMA等都基毒性雜質更明確要求越越葯企新葯研發程著重關注基毒性雜質控制檢測
3哪些化合物基毒性雜質
雜質結構種於絕數雜質言往往沒充毒性或致癌研究數據難其進行歸類缺乏安全性數據支持情況些規指導原則採用警示結構作區普通雜質基毒性雜質標志於含警示結構雜質應進行（Q）SAR預測體內外遺傳毒性致癌性研究或者雜質水平控制毒理關注閾（TTC）
目前般致癌物兩類：類遺傳毒性致癌物通化鍵合直接破壞遺傳物質產致癌性 數化致癌物具遺傳毒性； 第二類非遺傳毒性致癌物 通與發化鍵合作用 產直接破壞 通遺傳物質外間接機制引起致癌作用（ 促進細胞度增殖等）
文獻警示結構匯總於（見原文PDF）關於基雜質警示結具體詳細信息另外參考歐盟發布警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 種致癌物質列表結構式CAS 號作用部位TTC 值等系列信息應注意 含警示結構並意味著該雜質定具遺傳毒性 確認遺傳毒性物質定產致癌作用雜質理化性質其結構特點（相質量、親水性、稱性 / 空間位阻、反應性及物代謝速率等）其毒性產抑制或調節作用警示結構重要性於提示能存遺傳毒性致癌性 進步雜質安全性評價控制策略選擇指明向
4基毒性雜質規要求及限度
初ICH相繼推原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2）些指導原則提及於能夠產強葯理性或毒性潛雜質即使其含量低於0.1%仍建議進行結構鑒定研究修訂版進步明確要關注原料葯潛遺傳毒性雜質及於毒性非強雜質能需要制定更低限度其並未明確闡述遺傳毒性雜質研究控制問題未提具體研究原則、控制策略限度要求
EMA（歐洲葯物評審組織）推《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入接受風險攝入量即毒性物質限量或稱毒理關注門檻（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念設置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相於每攝入1.5 μg基毒性雜質認於數葯品說接受風險（致癌風險於十萬）按照閾值根據預期每攝入量計算性葯物接受雜質水平需要指TTC風險管理工具採用概率假基毒性雜質並且我毒性太解每攝

㈧ 原料葯中，能不能再中間體控制住基因毒性雜質

1什麼是基因毒性雜質
基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，Genotoxic Impurity ，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。潛在基因毒性的雜質（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）從結構上看類似基因毒性雜質，有警示性，但未經實驗證明的黃麴黴素類、亞硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均為常見的基因毒性雜質，許多化療葯物也具有一定的基因毒性，它們的不良反應是由化療葯物對正常細胞的基因毒性所致，如順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶等。
2為何著重研究基因毒性雜質
基因毒性物質特點是在很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變並可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用葯的安全性產生了強烈的威脅，近年來也越來越多的出現因為在已上市葯品中發現痕量的基因毒性雜質殘留而發生大范圍的醫療事故，被FDA強行召回的案例，給葯廠造成了巨大的經濟損失。例如某知名國際制葯巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑維拉賽特錠（Viracept， mesylate)，2007 年7月，EMA暫停了它在歐洲的所有市場活動，因為在其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，甲基磺酸乙酯是一種經典的基因毒性雜質，該企業為此付出了巨大的代價，先內部調查殘留超標的原因，因在儀器設備清洗時乙醇未被完全清除而殘留下來，與甲基磺酸反應形成甲基磺酸乙酯。在被要求解決污染問題後還被要求做毒性研究，以更好的評估對患者的風險。同時有多達25000 名患者暴露於這個已知的遺傳毒性。直到解決了這所有問題後 EMA才恢復了它在歐洲的市場授權。
近年來各國的法規機構如ICH、FDA、EMA等都對基因毒性雜質有了更明確的要求，越來越多的葯企在新葯研發過程中就著重關注基因毒性雜質的控制和檢測。
3哪些化合物是基因毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於絕大多數的雜質而言，往往沒有充分的毒性或致癌研究數據，因而難以對其進行歸類。在缺乏安全性數據支持的情況下，這些法規和指導原則採用「警示結構」作為區分普通雜質和基因毒性雜質的標志。對於含有警示結構的雜質，應當進行（Q）SAR預測和體內外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾（TTC）之下。
目前，一般將致癌物分成兩大類：一類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵合直接破壞遺傳物質產生致癌性， 大多數的化學致癌物具有遺傳毒性； 第二類是非遺傳毒性致癌物， 通常不與發生化學鍵合作用， 不對產生直接破壞， 而是通過遺傳物質外的間接機制引起致癌作用（ 如促進細胞過度增殖等）。
將多個文獻中的警示結構匯總於（見原文PDF）。關於基因雜質警示結果的具體詳細信息另外可參考歐盟發布的警示結構《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或進入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)，裡面有 1547 種致癌物質的列表，結構式，CAS 號，作用部位，TTC 值等一系列信息。應當注意， 含有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性， 而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性 / 空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產生抑制或調節作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性， 為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。
4對基因毒性雜質的法規要求及限度
最初，ICH相繼推出的原料葯雜質研究指導原則Q3A（R2）、制劑雜質研究指導原則 Q3B（R2），在這些指導原則中提及「對於能夠產生強的葯理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍然建議進行結構鑒定研究」。在之後的修訂版中，還進一步明確「要關注原料葯中的潛在遺傳毒性雜質」，以及「對於毒性非常強的雜質，可能需要制定更低的限度」，但是其中並未明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制問題，也未提出具體的研究原則、控制策略和限度要求。
在EMA（歐洲葯物評審組織）推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》, 引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或稱毒理學關注門檻（TTC，Threshold of Toxicological Concern）這個概念。設置了限度值 TTC(1.5 μg/day)，即相當於每天攝入1.5 μg的基因毒性雜質，被認為對於大多數葯品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小於十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據預期的每日攝入量計算出活性葯物中可接受的雜質水平。需要指出的是TTC是一個風險管理工具，它採用的是概率的方法。假如有一個基因毒性雜質，並且我們對它的毒性大小不太了解，如果它的每日攝